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스테로이드 호르몬 수용체

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1. 개요

스테로이드 호르몬 수용체는 스테로이드 호르몬과 결합하여 유전자 발현을 조절하는 단백질이다. 이 수용체는 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체, 당질 코르티코이드 수용체, 무기질 코르티코이드 수용체 등 다양한 유형으로 분류되며, 각 수용체는 특정 호르몬에 반응하여 생식, 대사, 면역 반응 등 다양한 생물학적 과정에 관여한다. 스테로이드 호르몬 수용체는 핵 수용체, 막 수용체, G 단백질 연결 수용체, 이온 통로, 성 호르몬 결합 글로불린 수용체 등 다양한 위치와 기전을 통해 작용하며, 유전자 발현 조절, 염색질 리모델링, 비게놈 신호전달 등 다양한 방식으로 세포 내 신호를 전달한다.

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스테로이드 호르몬 수용체
일반 정보
스테로이드 생성
스테로이드 생성
하위 그룹글루코코르티코이드 수용체
미네랄코르티코이드 수용체
안드로겐 수용체
프로게스테론 수용체
에스트로겐 수용체
에스트로겐 관련 수용체
비타민 D 수용체
갑상선 호르몬 수용체
레티노이드 수용체
페록시좀 증식체 활성화 수용체
간 X 수용체
파네소이드 X 수용체
콘스티튜티브 안드로스테인 수용체
임신 X 수용체
유전자48
식별
심볼NR
외부 데이터베이스GeneCards
UniProt
InterPro
Pfam
추가 정보
발견 연도1985년
발견자로날드 에반스

2. 스테로이드 호르몬 수용체의 유형

스테로이드 호르몬 수용체는 특정 리간드와 기능에 따라 여러 유형으로 분류될 수 있다.


  • 에스트로젠 수용체(ER): 에스트로젠과 결합하며, 에스트로젠 수용체 α(ERα)와 에스트로젠 수용체 β(ERβ) 두 가지 하위 유형이 있다. 에스트로젠에 반응하여 유전자 발현을 조절하며, 생식 조직, 뼈 대사, 심혈관계 건강에 필수적인 역할을 한다.
  • 프로제스테론 수용체(PR): 프로제스테론과 결합하여 신호전달에 반응, 유전자 발현을 조절한다. 월경, 임신, 유선 발달 등 다양한 생식 과정에 중요하다.
  • 안드로젠 수용체(AR): 테스토스테론, 다이하이드로테스토스테론(DHT)과 같은 안드로젠과 결합한다. 남성 생식 기관의 발생과 기능, 2차 성징, 근육 성장에 중요한 역할을 한다.
  • 당질 코르티코이드 수용체(GR): 코르티솔과 같은 글루코코르티코이드에 결합, 스트레스 및 대사 신호에 반응하여 유전자 발현을 조절한다. 면역 반응, 물질대사, 스트레스 적응 등에 관여한다.
  • 무기질 코르티코이드 수용체(MR): 주로 알도스테론과 같은 무기질 코르티코이드와 결합, 콩팥 및 기타 조직의 상피 세포에서 이온 수송을 제어하여 전해질 균형과 혈압을 조절한다.[29]

2. 1. 핵 수용체

스테로이드 호르몬 수용체는 특정 리간드와 기능에 따라 여러 유형으로 분류할 수 있다. 핵 수용체 패밀리의 스테로이드 수용체는 모두 전사인자이다. 수용체의 유형에 따라 세포질에 위치하여 활성화 시 세포핵으로 이동하거나, 스테로이드 호르몬이 들어가 활성화될 때까지 핵에 남아 있다. 핵으로의 이러한 흡수는 수용체의 힌지 영역에서 발견되는 핵 국소화 신호(NLS)에 의해 촉진된다. 수용체의 이 영역은 호르몬이 존재할 때까지 수용체와 결합하는 열충격 단백질(HSP)에 의해 덮여 있다. 호르몬에 의해 결합되면 수용체는 열충격 단백질을 방출하는 입체구조적 변화를 겪고 결합된 호르몬과 함께 핵으로 들어가 전사에 작용한다.

세포 내 스테로이드 호르몬 수용체는 기능적으로 상동인 4개 단위의 공통 구조를 공유한다.

# '''가변 도메인(variable domain):''' N-말단에서 시작하며 다양한 수용체 사이에서 가장 가변적인 도메인이다.

# '''DNA 결합 도메인(DNA binding domain):''' 중앙에 위치한 고도로 보존된 DNA 결합 도메인(DBD)은 아연이 4개의 시스테인과 배위 결합하고 있고 히스티딘 잔기가 없는 2개의 비반복적 구형 모티프로 구성된다.[30] 이들의 2차 구조 및 3차 구조는 고전적인 아연 핑거 구조와 다르다.[31] 이 영역은 활성화될 유전자를 제어한다. DNA에서 DNA 결합 도메인은 호르몬 반응요소(HRE)와 상호작용한다.

# '''힌지 영역(hinge region):''' 이 영역은 수용체가 핵으로 이동하는 것을 제어한다.

# '''호르몬 결합 도메인(hormone binding domain):''' 적당히 보존된 리간드 결합 도메인(LBD)은 핵 국소화 신호, 샤페론과 결합할 수 있는 아미노산 서열 및 이량체화 인터페이스의 일부를 포함할 수 있다. 이러한 수용체는 비활성(그러나 수용적인) 세포질의 입체구조를 유지하는 데 필요한 샤페론(즉, Hsp90 및 Hsp56)과 밀접하게 관련되어 있다. 이 도메인의 끝에는 C-말단이 있다. 말단은 분자를 동종이량체 또는 이종이량체의 쌍에 연결한다. 이는 반응의 크기에 영향을 미칠 수 있다.

2. 1. 1. 주요 핵 수용체

에스트로젠 수용체(ER), 프로제스테론 수용체(PR), 안드로젠 수용체(AR), 당질 코르티코이드 수용체(GR), 무기질 코르티코이드 수용체(MR)는 주요 핵 수용체로, 특정 리간드와 기능에 따라 분류된다.[29] 각 수용체의 특징은 다음과 같다.

수용체설명기능
에스트로젠 수용체(ER)에스트로젠과 결합하며, 에스트로젠 수용체 α(ERα)와 에스트로젠 수용체 β(ERβ) 두 가지 하위 유형이 있다.생식 조직, 뼈 대사, 심혈관계 건강에 필수적인 역할
프로제스테론 수용체(PR)프로제스테론과 결합월경, 임신, 유선 발달 등 다양한 생식 과정에 중요
안드로젠 수용체(AR)테스토스테론, 다이하이드로테스토스테론(DHT)과 같은 안드로젠과 결합남성 생식 기관의 발생과 기능, 2차 성징, 근육 성장
당질 코르티코이드 수용체(GR)코르티솔과 같은 글루코코르티코이드에 결합면역 반응, 물질대사, 스트레스 적응
무기질 코르티코이드 수용체(MR)알도스테론과 같은 무기질 코르티코이드와 결합전해질 균형과 혈압 조절[29]



핵 수용체 패밀리의 스테로이드 수용체는 모두 전사인자이다. 이들은 세포질에 있거나 에 존재한다. 활성화되면 핵으로 이동하여 전사에 작용한다. 핵으로의 이동은 핵 국소화 신호(NLS)에 의해 촉진되며, 이 신호는 열충격 단백질(HSP)에 의해 덮여 있다가 호르몬 결합 후 노출된다.

2. 1. 2. 핵 수용체의 구조

핵 수용체 계열의 스테로이드 수용체는 모두 전사인자이다. 수용체의 유형에 따라 세포질에 위치하여 활성화 시 세포핵으로 이동하거나, 스테로이드 호르몬이 들어가 활성화될 때까지 핵에 남아 있다. 핵으로의 이러한 흡수는 수용체의 힌지 영역에서 발견되는 핵 국소화 신호(NLS)에 의해 촉진된다. 수용체의 이 영역은 호르몬이 존재할 때까지 수용체와 결합하는 열충격 단백질(HSP)에 의해 덮여 있다.[30] 호르몬에 결합되면 수용체는 열충격 단백질을 방출하는 입체구조적 변화를 겪고, 결합된 호르몬과 함께 핵으로 들어가 전사에 작용한다.

세포 내 스테로이드 호르몬 수용체는 다음과 같이 기능적으로 상동인 4개 단위의 공통 구조를 공유한다.

# '''가변 도메인(variable domain):''' N-말단에서 시작하며 다양한 수용체 사이에서 가장 가변적인 도메인이다.

# '''DNA 결합 도메인(DNA binding domain):''' 중앙에 위치한 고도로 보존된 DNA 결합 도메인(DBD)은 아연이 4개의 시스테인과 배위 결합하고 있고 히스티딘 잔기가 없는 2개의 비반복적 구형 모티프로 구성된다.[30] 이들의 2차 구조 및 3차 구조는 고전적인 아연 핑거 구조와 다르다.[31] 이 영역은 활성화될 유전자를 제어한다. DNA에서 DNA 결합 도메인은 호르몬 반응요소(HRE)와 상호작용한다.

# '''힌지 영역(hinge region):''' 이 영역은 수용체가 핵으로 이동하는 것을 제어한다.

# '''호르몬 결합 도메인(hormone binding domain):''' 적당히 보존된 리간드 결합 도메인(LBD)은 핵 국소화 신호, 샤페론과 결합할 수 있는 아미노산 서열 및 이량체화 인터페이스의 일부를 포함할 수 있다. 이러한 수용체는 비활성(그러나 수용적인) 세포질의 입체구조를 유지하는 데 필요한 샤페론(즉, 열충격 단백질인 Hsp90 및 Hsp56)과 밀접하게 관련되어 있다. 이 도메인의 끝에는 C-말단이 있다. 말단은 분자를 동종이량체 또는 이종이량체의 쌍에 연결한다. 이는 반응의 크기에 영향을 미칠 수 있다.

2. 1. 3. 핵 수용체의 작용 메커니즘

핵 수용체 패밀리의 스테로이드 수용체는 모두 전사인자이다. 수용체 유형에 따라 세포질에 위치하여 활성화 시 세포핵으로 이동하거나, 스테로이드 호르몬이 들어가 활성화될 때까지 핵에 남아 있다. 핵으로의 이러한 흡수는 수용체의 힌지 영역에서 발견되는 핵 국소화 신호(NLS)에 의해 촉진된다. 수용체의 이 영역은 호르몬이 존재할 때까지 수용체와 결합하는 열충격 단백질(HSP)에 의해 덮여 있다. 호르몬에 의해 결합되면 수용체는 입체구조적 변화를 겪고 열충격 단백질을 방출한다. 이후 수용체는 결합된 호르몬과 함께 핵으로 들어가 전사에 작용한다.[36]

스테로이드 호르몬 수용체는 다음과 같은 여러 메커니즘을 통해 효과를 발휘한다.[36]

# '''유전자 발현의 조절''': 리간드 결합 시 스테로이드 호르몬 수용체는 핵으로 이동하여 표적 유전자의 조절 영역 내에서 호르몬 반응요소(HRE)라고 불리는 특정 DNA 서열에 결합한다. 이 결합은 유전자의 전사를 활성화하거나 억제하여 mRNA 수준의 변화와 궁극적으로 단백질의 합성을 초래한다.

# '''전사 보조 활성인자 및 보조 억제인자''': 스테로이드 호르몬 수용체는 보조 활성인자(coactivator) 또는 보조 억제인자(corepressor) 단백질을 유전자의 프로모터 영역으로 모집하여 RNA 중합효소 및 기타 전사 기구의 활성을 조절함으로써 유전자 발현에 영향을 미친다.

# '''염색질 리모델링''': 스테로이드 호르몬 수용체는 또한 염색질 리모델링 복합체의 모집을 통해 염색질 구조의 변화를 유도할 수 있다. 이는 특정 유전자 조절 영역에 대한 전사 기구의 접근성을 허용하여 유전자의 전사를 촉진하거나 억제한다.

# '''비게놈 신호전달''': 고전적인 게놈 작용 외에도 스테로이드 호르몬 수용체는 세포질이나 세포막에서 신속한 비게놈 신호전달 경로를 시작할 수 있다. 이러한 경로에는 다양한 단백질 키네이스 및 기타 신호전달 분자의 활성화가 포함되어 이온 흐름, 세포골격의 재배열 및 2차 전달자 시스템의 활성화와 같은 신속한 세포 반응을 유도한다.

# '''다른 신호전달 경로와의 혼선''': 스테로이드 호르몬 수용체는 또한 성장인자 신호전달 경로와 같은 다른 신호전달 경로와 상호작용하고 그 활성을 조절할 수 있으며, 이에 따라 호르몬 및 성장인자 신호를 통합하여 세포 과정을 조절한다.

2. 2. 막 수용체

최근 새롭게 밝혀진 스테로이드 호르몬 수용체는 세포막에서 발견된다. 기존에 잘 알려진 세포 내 수용체 외에도 세포막 수용체가 여러 스테로이드 호르몬에 대해 존재하며, 이들의 세포 반응은 세포 내 수용체보다 훨씬 빠르다는 연구 결과가 있다.[37]

2. 2. 1. G 단백질 연결 수용체 (GPCR)

G 단백질 연결 수용체(GPCR)는 아미노산 공통 서열을 통해 스테로이드 호르몬과 상호작용할 가능성이 높다. 클래스 A G 단백질 연결 수용체의 약 1/3이 이러한 서열을 포함한다. 스테로이드 호르몬은 서로 다르기 때문에 G 단백질 연결 수용체에 연결된 모든 단백질에 영향을 주지는 않는다. 그러나 스테로이드 호르몬과 수용체 사이의 유사성은 각 수용체가 여러 스테로이드 호르몬에 반응하거나, 각 호르몬이 여러 수용체에 영향을 줄 수 있다는 주장을 뒷받침한다. 이는 각각의 고유한 리간드에 대해 고유한 수용체를 갖는 전통적인 모델과 상반된다.[38]

다음은 스테로이드 호르몬에 반응하는 것으로 알려진 4가지 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 관련 단백질이다.

수용체결합하는 스테로이드 호르몬효과
GPR30에스트로젠아데닐산 고리화효소 및 상피 성장인자 수용체 활성화, 혈관 확장, 콩팥 보호, 유선 발달 등[38]
mPR프로제스테론
GPRC6A안드로젠
TAAR1갑상샘 호르몬(갑상샘 호르몬은 스테로이드 호르몬은 아니지만, 갑상샘 호르몬 수용체는 핵 수용체 슈퍼패밀리에 속한다.)



황산화 스테로이드와 담즙산은 서비골 수용체, 특히 V1 패밀리에 의해 감지된다.[39][40][41]

2. 2. 2. 이온 통로

신경활성 스테로이드는 GABAA 수용체,[17][18][19][20] NMDA 수용체,[21] 시그마 수용체[22]를 포함한 여러 이온 통로에 결합하여 활성을 조절한다.

스테로이드인 프로제스테론은 전압 개폐 Ca2+ 이온 통로인 정자의 양이온 통로(CatSper)의 활성을 조절한다. 난자는 프로제스테론을 방출하므로 정자는 난자를 향해 헤엄쳐 가기 위한 유도 신호(주화성)로 프로제스테론을 사용할 수 있다.[23][24]

2. 2. 3. 성 호르몬 결합 글로불린 수용체 (SHBG-R)

성 호르몬 결합 글로불린(SHBG)은 주로 에스트라다이올과 테스토스테론 성 호르몬의 운반체와 저장고 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 SHBG가 세포 표면 수용체(SHBG-R)에 결합할 수 있다는 사실 또한 밝혀졌다.[50] SHBG-R은 아직 완전히 특성화되지 않았다. 스테로이드의 일부는 SHBG/SHBG-R 복합체에 결합하여 아데닐산 고리화효소를 활성화하고 cAMP 2차 전달자를 합성할 수 있다.[50] 따라서 SHBG/SHBG-R 복합체는 세포 내부로 신호를 전달할 수 있는 막관통 스테로이드 수용체 역할을 하는 것으로 보인다.

3. 기타 작용 메커니즘

스테로이드 호르몬 수용체는 여러 기전을 통해 효과를 나타낸다.[36]

# '''유전자 발현 조절''': 리간드와 결합하면 스테로이드 호르몬 수용체는 핵으로 이동하여 표적 유전자의 조절 영역 내에 있는 호르몬 반응요소(HRE)라는 특정 DNA 염기서열에 결합한다. 이러한 결합은 유전자의 전사를 활성화하거나 억제하여 mRNA 수준을 변화시키고, 궁극적으로 단백질 합성을 유도한다.

# '''전사 보조 활성인자 및 보조 억제인자''': 스테로이드 호르몬 수용체는 보조 활성인자 또는 보조 억제인자 단백질을 유전자의 프로모터 영역으로 끌어들여 RNA 중합효소 및 기타 전사 기구의 활성을 조절함으로써 유전자 발현에 영향을 미친다.

# '''염색질 리모델링''': 스테로이드 호르몬 수용체는 염색질 리모델링 복합체를 모집하여 염색질 구조를 변화시킬 수 있다. 이는 특정 유전자 조절 영역에 전사 기구가 접근할 수 있도록 하여 유전자의 전사를 촉진하거나 억제한다.

# '''비게놈 신호전달''': 고전적인 게놈 작용 외에도, 스테로이드 호르몬 수용체는 세포질이나 세포막에서 신속한 비게놈 신호전달 경로를 시작할 수 있다. 이러한 경로에는 다양한 단백질 키네이스 및 기타 신호전달 분자의 활성화가 포함되어, 이온 흐름, 세포골격 재배열, 2차 전달자 시스템 활성화와 같은 빠른 세포 반응을 유도한다.

# '''다른 신호전달 경로와의 혼선''': 스테로이드 호르몬 수용체는 성장인자 신호전달 경로와 같은 다른 신호전달 경로와 상호작용하고 그 활성을 조절하여, 호르몬 및 성장인자 신호를 통합하여 세포 과정을 조절한다.[36]

최근 새로운 종류의 스테로이드 호르몬 수용체가 밝혀졌으며, 이 수용체들은 세포막에서 발견된다. 새로운 연구에 따르면 잘 알려진 세포내 수용체와 함께 여러 스테로이드 호르몬에 대한 세포막 수용체가 존재하며, 세포 반응이 세포내 수용체보다 훨씬 빠르다.[37]

참조

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[3] 논문 Resurrecting the ancestral steroid receptor: ancient origin of estrogen signaling 2003-07-04
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